Cet article fait suite à la première partie présentée en octobre dernier (Lait humain et expression des gènes (1- Entérocolite nécrosante) à retrouver ici. Nous avions plongé dans l’univers des gènes en montrant que le lait maternel permettait d’agir en désactivant certains gènes par un mécanisme épigénétique.
Quelques petits rappels rapides
L’épigénétique est la modification d’un gène, due à l’influence de l’environnement dont la nutrition fait partie.
Un gène est une portion de la longue chaîne d’ADN présente au sein du noyau de nos cellules, une succession de molécules de bases azotées (parmi 4 possibles) composant les nucléotides de l’ADN. Ce petit morceau va permettre de« coder » une information (même si tous les gènes ne sont pas codants mais jouent néanmoins un rôle majeur), c’est-à-dire de synthétiser une protéine qui aura une fonction bien précise dans l’organisme.
Comment des gènes (hérités du père et de la mère) peuvent-ils s’éteindre ?
Cela se produit lorsque la longue molécule d’ADN se replie fortement, se condense, s’enroule autour de protéines (appelées histones) ou encore lorsque des groupements chimiques se greffent aux bases azotées.
Dans tous ces cas de figure, les gènes sont cachés ou peu accessibles : la lecture de l’information impossible.
Or, l’environnement peut également jouer un rôle pour qu’un gène s’active (ou s’éteigne) : certains groupements chimiques par exemple permettent de « désenrouler » l’ADN des histones, ce qui permet alors de rendre accessibles des gènes jusqu’alors cachés.
Au contraire, certaines molécules extérieures possèdent la bonne clé pour s’accrocher aux bases azotées et ainsi entraver la lecture du gène.
Un exemple d’action du lait maternel
Dans cette première partie, nous avions présenté l’état des recherches sur un composant particulier du lait maternel, la lactoferrine qui, en forte quantité et d’activité élevée, se lie à des séquences d’ADN des bactéries présentes dans l’intestin de l’enfant allaité. En se liant à ces séquences particulières, des gènes sont masqués et ne s’expriment pas, des molécules ne sont pas générées, en particulier celles impliquées dans un enchaînement de réactions immunitaires chez l’hôte. Là aussi, il s’agit d’un mécanisme épigénétique mais cette fois il concerne les gènes de l’enfant, ceux qui déclenchent une très forte réaction d’inflammation pouvant nécroser des cellules intestinales.
Bref, grâce à la la lactoferrine, par voie indirecte, des gènes ne sont pas activés chez l’enfant. Il se trouve protégé contre les effets délétères d’une réaction inflammatoire trop forte.
Autre mécanisme d’action épigénétique
Nous avons jusqu’ici évoqué un mode d’action où des gènes sont activés ou éteints au sein de l’ADN. Mais il y a d’autres possibilité d’action.
Un mécanisme épigénétique peut également se mettre en place alors qu’un gène de la molécule d’ADN n’a pas été modifié. Cela se produit lorsque le processus de synthèse de la protéine issue d’un gène est à l’oeuvre… Quelques éléments perturbateurs peuvent empêcher le bon déroulement des différentes étapes, conduisant au final à l’absence de la protéine codée par le gène. Il faut, pour mieux comprendre la suite, dire quelques mots de ces différentes étapes.
Pour décoder un gène (donc fabriquer une protéine à action ciblée), une action de transcription est nécessaire : elle consiste à fabriquer une molécule très longue « image » de la portion ADN ; celle-ci porte le nom d’ARN messager (Acide ribonucléique, la partie sucre est un ribose, légère différence par rapport au sucre de l’ADN). C’est un processus complexe qui fait intervenir une enzyme (l’ARN polymérase) et qui comporte plusieurs étapes (on va essayer de faire simple).
Au niveau d’une séquence spécifique de l’ADN (appelé « promoteur »), des protéines particulières (appelées facteurs de transcription, nous avions déjà parlé du facteur de transcription NF-kB dans la première partie) se fixent. Elles favorisent l’arrivée de l’ARN polymérase et l’ouverture de l’ADN (un seul brin sur les deux sert à la recopie pour fabriquer le messager).
La synthèse de l’ARN messager (noté ARNm), la transcription, peut alors commencer : initiation, élongation, terminaison. A la fin, une étape de maturation se met en place. L’ARNm, au départ copie conforme de la portion d’ADN, fait l’objet de modifications chimiques visant à le stabiliser (il devient plus résistant à la dégradation). Il est donc un peu différent de l’ARN de départ (ajout ou modification d’une base).
L’ARNm, une copie transitoire de l’information génétique, est synthétisé dans le noyau puis en sort où il est traduit en protéine (c’est l’étape de traduction).
Bon, voilà pour l’ARN messager support de l’information génétique prête à être traduite en protéine.
Oui, mais il y a d’autres types d’ARN, non codant cette fois, aux actions non moins cruciales.
Il existe en particulier des molécules de petite taille, donc plus courtes (environ 22 nucléotides) appelées micro-ARN (ou mi-ARN), découvertes assez récemment (1993) et qui agissent APRES la transcription : ces mi-ARN ont une interaction importante avec certains ARN messager, ils s’y attachent (au niveau d’ une séquence qui leur est complémentaire).
Les conséquences en sont que :
– la traduction de l’ARNm est bloquée,
ou
– l’ARNm est dégradée : la traduction est bloquée et la protéine n’est pas synthétisée.
NB : Un mi-ARN peut cibler plusieurs gènes, et ces cibles peuvent correspondre à différents fonctions de l’organisme.
Plus de 2500 types de mi-ARN sont connus chez l’homme ce qui représente environ 20 000 gènes cibles, et concerne jusqu’à 50 % de la synthèse des protéines.
Les mi-ARN sont issus de gènes spécifiques de l’ADN qui, en plusieurs étapes, conduisent à leur synthèse. En bref, des gènes produisent donc des molécules (mi-ARN) qui régulent d’autres gènes : c’est donc un réseau complexe d’interactions qui se met en place incluant différentes boucles de rétroaction qui contrôlent l’expression de certains gènes. On peut donc dire que les mi-ARN sont des acteurs clé dans les mécanismes de régulation épigénétique.
Chez l’homme et d’autres animaux*, les mi-ARN sont impliqués de cette façon dans la croissance et différentiation cellulaire, l’apoptose (mort programmée des cellules), le métabolisme. Un défaut dans la présence de ces entités conduit donc à des aberrations (dont le développement de tumeurs cancéreuses).
Mais leur rôle est également majeur dans la mise en place de l’immunité et d’autres mécanismes.
* Les miARN ont été identifiés chez de nombreux organismes vivants incluant animaux, plantes, virus, champignons.
Quid du lait maternel : quels éléments à action directe sur les gènes de l’enfant ?
Alors après toute cette longue introduction, pas de grande surprise finalement : les tissus, les cellules, les fluides corporels (urine, salive, sérum, larmes et bien sûr le lait maternel) en contiennent tous.
Pour le lait maternel, c’est particulier : il est bourré de ces mi-ARN (environ 1400 types sur les 2500 connus), et de tous types ; certains sont spécifiques du lait maternel.
Mais les recherches sur le sujet ont montré que c’est la fraction lipidique (les gras de fin de tétée) qui en contient le plus ainsi que les cellules** qu’on retrouve dans le lait maternel.
Les études ont également mis en avant qu’il existait une grande variabilité d’une mère à l’autre : une sorte de signature modifiée selon la parité, la naissance (à terme ou non), le régime alimentaire de la mère, et d’autres facteurs non encore pointés.
Voilà en quoi, la mère en donnant son lait, transfère du matériel génétique, agit sur les gènes de son enfant et les optimise par un mécanisme épigénétique et cela surtout dans les six premiers mois de vie (ce qui rejoint les préconisations en matière d’allaitement de l’OMS).
Oui, mais comme on l’a dit, l’ARN est une molécule transitoire qui se trouve vite dégradée (par l’enzyme ribonucléase par exemple (RNase) qui la découpe en petits fragments) … Donc certes, le lait maternel contient des micro-ARN mais vont-ils résister aux différentes embûches présentes sur tout le chemin jusqu’aux cellules cibles chez l’enfant ?
Et bien, oui, et c’est encore là, une spécificité du lait maternel : les mi-ARN sont très nombreux, et très résistants ; ils semblent supporter des conditions assez difficiles : la digestion, l’acidité, l’enzyme RNase, le gel/dégel ! Ils peuvent donc résister à l’environnement gastro-intestinal de l’enfant.
Pour le gel/dégel, c’est plutôt bon signe pour les mamans qui congèlent leur lait : les mi-ARN sont préservés.
Mais quel est donc leur secret pour être aussi résistants ? Tout simplement, les mi-ARN voyagent empaquetés et protégés soit dans des cellules** présentes dans le lait maternel, soit dans des petits vésicules comportant une membrane lipidique double couche, équipée de molécules adhérentes : l’adhésion se fait sur les cellules épithéliales (type revêtement) de l’intestin. Bref, un certain nombre de mi-ARN passent ainsi dans la circulation sanguine de l’enfant et se retrouvent à réguler le fonctionnement de tissus, d’organes, de gènes.
Les chercheurs se sont demandés s’il existait une fenêtre optimale de plus grande sensibilité chez l’enfant aux mi-ARN modificateurs épigénétiques. Les connaissances actuelles indiquent alors que les mi-ARN du lait maternel peuvent agir sur des tissus particuliers de l’enfant dans les la fenêtre [0 – 2 ans].
** : Les cellules en question mises en évidence par différentes équipes sont des lactocytes (cellules glandulaires secrétant du lait – les plus abondantes), des cellules immunitaires, des cellules souches.
D’où viennent les mi-ARN ?
Des travaux de recherche ont mis en évidence que les mi-ARN présents dans le lait maternel sont principalement synthétisés au niveau de la glande mammaire : il existe bien une autre source via la circulation sanguine maternelle mais elle reste minoritaire. Il est aussi intéressant de noter que le fait d’extraire le lait (tétée ou lait exprimé) peut modifier l’expression et le contenu de certains mi-ARN dans le lait maternel.
Quels sont leurs rôles et mode d’action ?
Plusieurs rôles ont été mis à jour et les recherches en suspectent encore beaucoup d’autres.
On peut commencer par le rôle dans l’immunité.
Par leur action sur certains gènes, les mi-ARN semblent agir sur certaines fonctions cellulaires dont des mécanismes liés à des récepteurs particuliers (ceux dont le rôle est de reconnaître le matériel génétique de pathogène). Mais cela va plus loin, la régulation du système immunitaire chez l’enfant via les mi-ARN du lait maternel passe aussi par le développement des lymphocytes B (fabricant d’anticorps) et des lymphocytes T (globules blancs impliqués dans la réponse immunitaire secondaire), la différentiation des macrophages (mangeurs de pathogènes), la libération de médiateurs inflammatoires.
Certains types de mi-ARN jouent un rôle dans le métabolisme des lipides : la cible serait un gène impliqué dans l’adipogénèse, c’est-à-dire un rôle direct sur le dépôt de gras (ce qui impacte la régulation de l’appétit et le développement potentiel de diabète de type II).
Des preuves ont été établies sur me rôle des mi-ARN humains dans la régulation du système nerveux central en promouvant la formation de connections.
Enfin, d’autres molécules particulières mi-ARN protégeraient contre le développement de cancer chez l’enfant (en complément de HAMLET, dont nous avions parlé ici).
C’est tout pour l’instant et c’est déjà pas mal !
Un rôle chez la mère aussi
Un impact sur le développement mammaire a également été mis en évidence. En effet, les 10 molécules de mi-ARN les plus fortement présentes dans le lait maternel sont impliquées dans la régulation du cycle cellulaire et dans le phénomène de transport de l’ARN : ces deux processus sont la clé de la bonne « évolution » des cellules mammaires qui vont fabriquer du lait (des cellules doivent en effet évoluer positivement, se différencier à partir d’un stock de cellules souches, nous en parlions ici et le trop plein de cellules doit mourir par apoptose)…
Bref, si tout se passe bien, les mi-ARN produits dans le lait maternel contrôlent eux-mêmes le bon déroulement des processus au sein de leur propre environnement : les cellules mammaires et la lactation. Sans ces mi-ARN, les risques de dérive et de développement tumoral sont accrus. Cela peut-être un des mécanismes expliquant la protection de la lactation contre l’apparition de certains types de cancers du sein (la série d’articles ICI consacrés à ce sujet, est encore en cours de rédaction).
Le dosage des mi-ARN dans le lait maternel est d’ailleurs une méthode préconisée pour évaluer la performance de la lactation et la bonne santé « mammaire ». En cas de mastite par exemple, les mi-ARN ont un profil différent.
Quid des autres laits, des autres aliments ?
Chez nous les adultes, en consommant diverses ressources alimentaires, qu’elles soient végétales ou animales, nous ingérons des mi ARN. Mais tous les micro ARN ingérés ne sont pas forcément intégrés pour moduler l’expression génétique du consommateur.
La plupart des laits de formulation sont fabriqués à partir de lait de vache qui contient bien évidemment un bon cocktail de mi-ARN, également encapsulé et particulièrement présent dans des cellules et la fraction lipidique du lait. Idéal pour le petit veau.
Mais les procédés de fabrication de lait de formulation, éliminent une bonne partie de ces mi-ARN (la centrifugation et pasteurisation du lait de vache ôte une bonne de partie du gras et cellules) si bien que le lait de formulation en contient peu (100 X moins que dans le lait de vache). Certains chercheurs estiment d’ailleurs que l’origine « non humaine » des mi-ARN peut expliquer une activité biologique modifiée chez l’enfant ainsi alimenté : mais peu d’études publiées pour étayer ce point.
Que trouve-ton finalement comme types de mi-ARN dans le lait de vache ? Des recherches récentes ont mis en évidence que l’un des mi-ARN majoritaire dans le lait de vache, l’est aussi dans le lait formulé à base de soja : un mi-ARN issu du monde végétal et non détecté dans le lait maternel. Cela conforte bien l’idée que l’alimentation joue sur le profil de ce type de molécules et que tous les types de lait ne sont pas équivalents (s’il fallait encore d’autres preuves).
Ceci dit, sur ce sujet, il reste encore pas mal de pain sur la planche ! Les scientifiques s’activent encore beaucoup pour chercher à comprendre et déterminer précisément les facteurs qui influencent la teneur et le profil en miARN (standardiser les études pour qu’elles soient comparables) mais aussi cherchent à décrypter la façon dont l’interaction mère-enfant permet de réguler ces molécules pendant l’allaitement.
En synthèse
Le lait maternel est bourré de micro-ARN (environ 1400 types sur les 2500 connus), de tous types et certains sont vraiment spécifiques du lait maternel.
De quoi s’agit-il ? de molécules à base de nucléotides (comme l’ADN), issues de transcriptions de gènes (non codants) et qui interagissent avec d’autres ARN messagers pour leur barrer le passage. Ainsi, des gènes ne s’expriment pas : c’est un mécanisme épigénétique.
Les recherches sur le sujet ont montré que c’est la fraction lipidique du lait (les gras de fin de tétée) qui en contient le plus ainsi que les cellules qui s’y trouvent
Les études ont également mis en avant qu’il existait une large variabilité d’une mère à l’autre.
Les effets sur l’enfant notamment dans la plage [0-2 ans] : immunité, métabolisme des lipides, développement cérébral sont optimisés. Les effets sur la mère : ils favorisent la « bonne santé » mammaire (notamment une protection contre les risques de certains types de cancer du sein).
Le lait de vache contient aussi des micro-ARN mais le lait de formulation en est très appauvri. De plus ces micro-ARN sont suspectés de ne pas être aussi adaptés à l’organisme humain.
Des travaux restent encore largement nécessaires pour déterminer récisément les facteurs qui influencent la teneur et le profil en miARN , et comment se fait la régulation pendant la période d’allaitement.
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Références :
Kosaka et al., « Micro-ARN as a new immune regulating agent in breast milk », Silence, Vol 1(7), (2010)
Alsaweed, M. et al., « Human milk miRNAs primarily originate from the mammary gland resulting in unique miRNA profiles of fractionated milk. », Sci. Rep. 6, 20680; doi: 10.1038/srep20680 (2016).
Alsaweed, M. et al., « Human Milk MicroRNA and Total RNA Differ Depending on Milk Fractionation », Journal of Cellular Biochemistry, 116: 2397–2407. doi:10.1002/jcb.25207, (2015)
Alsaweed, M. et al., « Micro ARN in breast milk and the lactating breast : Potential Immunoprotectors and Developmental Regulators for the Infant and the Mother », International Journal Environmental Research and Public Health, vol 12(11), 13981-14020; doi:10.3390/ijerph121113981, (2015)
Allaitement, bonheur et raison 
C’est toujours une bonne surprise de découvrir un article sur ce blog. J’allaite une petite de 18 mois et je ne sais pas jusqu’à quand cela durera. Ce type d’articles m’aide à résister à la pression pour arrêter. C’est bien dommage que le corps médical ne soit pas mieux formé à la question. Alors merci de rendre des contenus scientifiques accessibles au commun des mortels !!
Merci beaucoup ! ça me fait plaisir. Oui et pourtant les études pour devenir médecin sont longues et éprouvantes ! J’espère qu’il y aura à l’avenir plus de conférences et de congrès pour diffuser ce genre de résultats !
Bonjour, sincèrement votre article m’a laissé bouche bée ! Savez vous que le Coran a interdit le mariage des personnes qui ont allaité du même sein!…il les considèrent comme frère et sœur même si celle qui les a allaité n’est pas leur mère biologique !… Votre article est l’exact preuve du rôle du lait maternel dans l’exercice de modifications sérieuses et majeures dans le corps de l’enfant dont les gènes entre autres font office d’artificier !…et les mystères scientifiques autour du lait ne sont pas encore totalement dévoilées ! C’est déjà énorme avec ces seuls résultats connus ! M’a grande surprise est que vous citez comme fenêtre d’action [0-2 ans] et l’islam aussi nous précise que seul l’allaitement dans cette période « applique » la fraternité par allaitement!…j’aurais une question : au vu de ces résultats combien selon vous de tétées suffisent pour que le lait maternel agisse sur les gènes et leur expression ! Merci de votre superbe travail !.. Le Coran fut révélé il y’a plus de 14 siècles et la science confirme ses dires! Merci car Dieu aime qu’on l’adore avec le Savoir et la Science !… Une derniere chose : à la base j’etais à la recherche des effets du lait sur les genes car j’ai moi meme été brièvement allaité par une femme autre que ma mère étant petit et les seuls effets psychologiques que ça a produit en moi sont énormes, je l’aime comme ma mère et ses enfants sont vraiment pour moi des frères et soeurs tant l’affection que j’ai a leur égard est semblable à celle que j’ai avec mes frères de sang ! Et en pluz de manière réciproque!!!! Merci beaucoup vos deux articles sur l’influence du lait sur les gènes mon aidé à comprendre un peu plus ces mécanismes complexes que Dieu a créé !
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