Comment ça marche ?·Protection maladies

Lait humain et expression des gènes (1- Entérocolite nécrosante)

En cette semaine mondiale de l’allaitement maternel, comprendre une fois encore quelques mécanismes par lesquels le lait maternel agit dans la protection contre les maladies chez les enfants (mais aussi les adultes qu’ils deviendront) est une façon pour moi, de participer à l’événement.
Cet article permettra de plus de promouvoir le travail de chercheurs qui font un gros travail d’analyse, de raisonnement scientifique pour essayer de faire reculer les frontières de ce qui reste encore un mystère : que contient le lait maternel ? Quels sont ses pièces maîtresses ?

Nous avons déjà évoqué ce sujet plusieurs fois sur ce blog (ici, ici et par exemple), mais il y a tant à dire encore. On va aujourd’hui plonger dans les gènes, car le lait maternel, n’est pas seulement « bon » par son contenu en molécules particulières mais aussi par la mise en place d’un mécanisme épigénétique : les gènes sont modifiés (certains s’expriment, d’autres s’éteignent) ce qui va jouer sur la présence ou l’absence de protéines de rôle bien spécifique.

Que sait-on à l’heure actuelle sur l’impact épigénétique du lait maternel ?

Les gènes

Dans le noyau de nos cellules, il y a l’ADN. Cette molécule a la forme d’une double hélice (les deux brins) reliées par des liaisons comme une échelle vrillée. Elle se présente sous la forme d’un long filament enchevêtré.

D’un point de vue chimique, l’ADN est composé de milliers de nucléotides mis bout à bout.
Un nucléotide est un assemblage d’éléments chimiques contenant un groupe phosphate, un sucre et une molécule à base d’azote (on parle de base azotée, il y en a 4 différentes repérées par leur initiale C pour Cytine, T pour Thymine, A pour Adénine, G pour Guanine).
Les groupes phosphate et sucre correspondent au squelette ( les deux « montants » de l’échelle ADN). Les liaisons entre bases de chaque montant forment alors les barreaux de l’échelle.

La succession de ces molécules  de bases azotées (parmi 4 possibles) va permettre de « coder » une information (cela correspond à un gène), c’est-à-dire de synthétiser une protéine qui aura une fonction bien précise dans l’organisme.

L’expression des gènes

Mais tous ces gènes codants, présents dans la longue molécule d’ADN, ne vont pas tous « s’exprimer ». Certains vont être éteints. En effet, la longue molécule d’ADN (contenant une succession de gènes) se replie fortement, se condense ce qui lui fait tenir moins de place.
Là où le repli est maximal, un gène se trouve trop compacté : il est en quelque sorte caché donc peu accessible pour être traduit en protéines.
De plus l’ADN peut s’enrouler -pour certaines portions- autour de protéines (appelées histones). L’ADN très condensé en ces endroits précis rend les gènes inaccessibles : ils seront « éteints ».
Certains gènes peuvent également être rendus inaccessibles par « méthylation » : des groupements chimiques qui se greffent aux bases azotées, rendent la lecture de l’information impossible.

ADN enroulé autour de protéines (en vert, appelées histones). © Spellcheck, domaine public

L’épigénétique
C’est la modification d’un gène, due à l’influence de l’environnement dont la nutrition fait partie. Une abeille ouvrière et une abeille reine, ont le même patrimoine génétique au départ, mais la façon dont elles sont nourries modifie l’expression des gènes se traduisant par une modification de la morphologie de l’individu.

Que se passe-t-il avec le lait maternel ?
Plusieurs gènes sont en ligne de mire. Nous ne présenterons ici que les processus mis en jeu pour expliquer l’une des voies d’action protectrice du lait maternel contre l’inflammation de l’intestin et en particulier contre l’entérocolite nécrosante du nouveau né (ENN).

La maladie Entérocolite nécrosante est liée à une cascade inflammatoire au niveau de l’intestin au cours de laquelle un grand nombre de molécules sont libérées : c’est en quelque sorte une très forte réaction d’inflammation donnant naissance à un excès d’espèces oxygénées réactives. Il en résulte que les cellules de l’intestin sont endommagées, irrémédiablement.

Dans ce processus, une protéine joue un rôle majeur : c’est la NF-kB (facteur nucléaire kappa B). Cette protéine est un facteur de transcription c’est-à-dire qu’elle régule la recopie des informations données par des gènes. Ceux régulés ici, codent des protéines impliquées dans la réponse immunitaire et la réponse inflammatoire.

Il a été montré que le lait maternel inhibait l’activation de cette protéine NF-kB  via la présence de la lactoferrine : un protéine très fortement présente chez les primates, notamment dans le colostrum.
Le processus de sur-inflammation en réponse à des bactéries pathogènes ne se met pas en place, les cellules intestinales sont donc préservées.

Par quel(s) mécanisme(s) agit la lactoferrine ?
La lactoferrine est une chaîne polypeptide (simple chaîne d’acides aminés) avec des extrémités repliées appelées lobes (un bloc acétyl noté C et un bloc amino noté N). Chaque lobe peut se lier à un métal (fer, cuivre, zinc), c’est sûrement de là que vient le nom «  lactoferrine ».

Cette protéine qui ne se digère pas (car résiste à la dégradation),  reste donc dans l’intestin et agit.

lactoferrine
La lactoferrine et ses lobes N et C (et sous lobes)

En effet, la lactoferrine en se liant au fer, diminue les nutriments utiles pour le développement des bactéries. De plus, l’extrémité du bloc amino présente une forte affinité pour la  membrane des bactéries. Ces dernières sont alors plus sensibles aux protéines de défenses.
Mais ce n’est pas tout et c’est là que nous revenons sur notre sujet (l’épigénétique) : la lactoferrine se lie à des séquences d’ADN des bactéries. Cela ne concerne pas n’importe quelles séquences : il s’agit de celles qui activent la réponse immunitaire en excès [2].
En se liant à ces séquences particulières (des successions de nucléotides cytosine-guanine notés CpG avec p pour phosphate), la lactoferrine les masquent : les gènes ne s’exprimeront pas. L’enchaînement de réactions immunitaires où NF-kB tient le premier rôle chez l’hôte (= l’intestin de l’enfant) ne se mettra pas en place.
En effet, il a été montré qu’en cas de maladies chroniques inflammatoires, la teneur en NF-kB est toujours particulièrement élevée. Des recherches ont de plus fortement suggéré le lien de causalité dans le cas de l’ENN (l’intestin se nécrose à cause d’une teneur élevée en NF-kB) [3]

bilan_lactoferrine

Conclusion :

La lactoferrine est très présente dans le lait humain (comme chez les autres primates), notamment dans le colostrum (5 à 6 mg/l contre 0,83 mg/l dans le lait de vache [4]). De plus, elle est assez faiblement saturée en fer : elle a donc une forte activité une fois dans l’intestin de l’enfant.
Là, elle agit sur plusieurs tableaux :
– association avec le fer pour limiter cet élément utile aux bactéries (effet séquestrant),
– association avec la membrane des bactéries, alors affaiblies et plus sensibles aux autres moyens d’action du système immunitaire (tels que les IgA apportés eux aussi en grande partie par le lait maternel, voir cet ancien post)
– modification génétique au sein du pathogène : la voie d’action déclenchant l’inflammation n’est pas activée : les cellules intestinales ne sont pas agressées.

Références
1- Verduci E., « Epigenetic Effects of Human Breast Milk », Nutrients,  Vol  6(4), pp 1711–1724, 2014 – Lien

2-Mulligan P. et al.,  « Breast Milk Lactoferrin Regulates Gene Expression by Binding Bacterial DNA CpG Motifs But Not Genomic DNA Promoters in Model Intestinal Cells », Pediatric Research,  Vol 59, pp 656–661, 2006

3- De Plaen IG et al., « Inhibition of nuclear factor-kappaB ameliorates bowel injury and prolongs survival in a neonatal rat model of necrotizing enterocolitis. », Pediatric Research, Vol 61(6), pp 716-21, 2007

4- Queiroz VA et al., « Protective effect of human lactoferrin in the gastrointestinal tract », Rev Paul ista Pediatria  vol 31(1), pp 90-5, 2013

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7 réflexions au sujet de « Lait humain et expression des gènes (1- Entérocolite nécrosante) »

  1. Passionnant!! Merci pour cet article.
    Étant moi-même dans le médical, passionnée par l’allaitement et très sensible au sujet qu’est l’ENN car maman de deux prémas, je ne savais pas comment le LM avait cet effet protecteur. Maintenant, je sais!

  2. Bonjour, merci pour cet article (et tous les autres) passionnant. Vous notez que la lactoferrine n’est pas digérée. Pourtant elle est associée à l’absorption du fer par l’enfant. Pouvez-vous m’expliquer ce mécanisme ? N’est-elle que le vecteur qui permet au fer d’être absorbé sans l’être elle-même ? Merci beaucoup !

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